1. A GYÓGYSZER NEVE
- Bio‑Melatonin 3 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
3 mg melatonin filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
-
Terápiás javallatok
A Bio‑Melatonin a biológiai alvás‑ébrenlét ritmus felborulásából eredő alvászavarok, például az egyszerre több időzónát átrepülők („jet-lag”) és a több műszakban dolgozók alvászavarának enyhítése javallott, 18 éves vagy idősebb korúak számára.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek
Naponta 1‑2 tabletta lefekvés előtt egy órával, 4‑7 napon keresztül. „Jet-lag” kezelésekor az új időzónában az első három napon 2 tablettát, majd azt követően 1 tablettát kell bevenni lefekvés előtt egy órával.
Gyermekek
A Bio‑Melatonin biztonságosságát és hatásosságát 0‑18 éves gyermekek esetében nem igazolták.
Idősek
A melatonin metabolizmusa a kor előrehaladtával csökken. A melatonin farmakokinetikájának egyének közötti - akár ugyanazon nemhez tartózóknál is tapasztalható - jelentős eltérése miatt azonban nem adhatók adagolási ajánlások.
Vesekárosodás
Nem vizsgálták a vesekárosodás semmilyen stádiumának a melatonin farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezeknél a betegeknél körültekintően kell alkalmazni a melatonint.. A Bio‑Melatonin nem ajánlott súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek számára (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A melatonin májkárosodásban szenvedő betegeken történő alkalmazásáról nincs tapasztalat. Szakirodalmi adatok alapján, májkárosodásban szenvedő betegeknél a clearance csökkenése miatt a nappali órákban jelentősen megemelkedik az endogén melatoninszint. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a melatonin alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra: A tablettát egészben kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A melatonin álmosságot idézhet elő, ezért körültekintően kell alkalmazni, amennyiben az álmosság veszélyeztetheti a beteg biztonságát.
Autoimmun kórképekben szenvedő betegek melatonin kezeléséről nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Ezért autoimmun betegségekben szenvedőknél nem javallt a melatonin alkalmazása.
A melatonin biztonságosságára vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok vese‑ vagy májfunkció‑károsodásban szenvedő betegeknél. A Bio‑Melatonin nem ajánlott súlyos vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegek számára.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
-
Megfigyelték, hogy a melatonin a terápiás szintnél magasabb koncentrációban, in vitro indukál-ja a CYP3A-t. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Indukció esetén az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációja csökkenhet.
-
A melatonin a terápiás szintnél magasabb koncentrációban, in vitro nem indukálja a CYP1A-t. Ennélfogva a melatonin CYP1A enzimekre gyakorolt hatása miatt fellépő kölcsönhatások a melatonin és más hatóanyagok között várhatóan nem jelentősek.
-
A melatonin főként a CYP1A enzimeken metabolizálódik. Ennélfogva más hatóanyagok CYP1A enzimekre gyakorolt hatása esetén kölcsönhatás léphet fel a melatonin és e hatóanyagok között.
-
Körültekintés indokolt a fluvoxaminnal kezelt betegeknél, ez a szer ugyanis gátolja a melatoninnak a máj citokróm P450 (CYP) rendszer CYP1A2 és CYP2C19 izoenzimei által történő lebontását, és emiatt megemelkedik a melatoninszint (az AUC 17-szeresére, a maximális szérumszint 12-szeresére nő). Ez a kombináció kerülendő.
-
Körültekintés indokolt az 5- vagy 8-metoxipszoralént (5- vagy 8-MOP) szedő betegeknél, mert ez a szer a melatonin-metabolizmus gátlásával emeli a melatoninszintet.
-
Körültekintés indokolt a cimetidint szedő betegeknél, mert ez a szer CYP2D gátló hatásával gátolja a melatonin metabolizmusát, ami megemeli a plazma melatonin szintjét.
-
A cigarettázás CYP1A2 indukáló hatásával csökkentheti a melatonin szintet.
-
Ösztrogén (pl. fogamzásgátló vagy hormonpótló) kezelésben részesülő betegeknél körültekintően kell eljárni, mert az ösztrogének a CYP1A1 és CPY1A2 izoenzimek általi metabolizmust gátolva emelik a melatonin szintet.
-
A CYP1A2 gátlók (pl. kinolonok) növelhetik a szisztémás melatonin-szintet.
-
A CYP1A2 induktorok (pl. karbamazepin és rifampicin) csökkenthetik a melatonin plazmakon-centrációját.
-
A szakirodalomban sok adatot közöltek az adrenerg agonisták/antagonisták, opiát ago-nisták/antagonisták, antidepresszívumok, prosztaglandin gátlók, benzodiazepinek, a triptofán és az alkohol endogén melatonin kiválasztásra gyakorolt hatásáról.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
-
A melatonin fokozhatja a benzodiazepinek és a nem-benzodiazepin típusú altatók (pl. zaleplon, zolpidem és zopiklon) szedatív hatását. Egy klinikai vizsgálatban egyértelműen bebizonyosodott, hogy a melatonin és a zolpidem egyidejű bevételét követő órában átmeneti farmakodinámiás kölcsönhatás lép fel. Egyidejű alkalmazásuk a figyelem, az emlékezet és a koordináció súlyosabb zavarát idézte elő, mint a zolpidem monoterápia önmagában.
-
A melatonint egyes vizsgálatokban központi idegrendszerre ható hatóanyagokkal, tioridazinnal és imipraminnal adták együtt. Egyik esetben sem észleltek klinikai szempontból számottevő farmakokinetikai kölcsönhatást. A melatonin egyidejű alkalmazása esetén azonban a betegek nyugodtabbnak érezték magukat, és nehezebben tudták a feladatokat végrehajtani, mint az imipramin monoterápia esetén, ill. „kábábbnak” érezték magukat, mint tioridazin monoterápia mellett.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A melatonin terhesség alattialkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlen vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Tekintettel a klinikai adatok hiányára, a melatonin alkalmazása terhes, ill. gyermeket vállalni szándékozó nőknél nem ajánlott.
Szoptatás
Az emberi anyatejben kimutattak endogén melatonint, ezért feltételezhető, hogy az exogén melatonin is kiválasztódik az anyatejbe. Rágcsálókon, juhokon, szarvasmarhán és főemlősökön végzett állatkísérletek adatai alapján, a melatonin az anyai szervezetből a méhlepényen keresztül átjuthat a magzatba vagy kiválasztódhat az anyatejbe. A melatoninnal kezelt nőknél ezért nem javasolt a szoptatás.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Bio‑Melatonin közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A készítmény bevételét követően a melatonin több óráig csökkentheti az éberséget, ezért a Bio‑Melatonin alkalmazása vezetés illetve gépek kezelése előtt nem ajánlott.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Ebben a pontban a mellékhatások gyakorisága az alábbiak szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10 000‑<1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás jelei és tünetei azok is lehetnek, amelyek a 4.8 pontban kerültek felsorolásra.
Szakirodalmi adatok szerint a melatonin napi 300 mg-os dózisig nem okozott klinikailag számottevő mellékhatásokat.
Kipirulást, hasi görcsöket, hasmenést, fejfájást és scotoma lucidumot leírtak nagyon nagy melatonin dózis (3000 – 6600 mg) több hét alatt történő beszedése után. Az öntudat akaratlan elvesztését még igen nagy dózisú túladagolásnál sem figyelték meg, még abban az esetben sem, ha ezen adag grammnyi mennyiségű volt.
Túladagolás esetén álmosság kialakulására lehet számítani. Standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Gyomormosás és aktív szén alkalmazható.
A hatóanyag kiürülése 12 órán belül várható.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Melatonin
ATC kód:NO5CH01
A melatonin a természetben előforduló, a tobozmirigyben termelődő hormon, szerkezetét tekintve a szerotoninnal rokon. Élettani körülmények között a melatonin kiválasztása röviddel a sötétség beállta után fokozódik, majd hajnali 2-4 óra között tetőzik, és az éjszaka második felében csökken. A melatonin a cirkadián ritmus szabályozásában és a világosság-sötétség ciklushoz való alkalmazkodásban játszik szerepet. Ezen túlmenően altató és az alvásra való hajlandóságot fokozó hatása is van.
Hatásmechanizmus
Feltételezik, hogy a melatonin alvást elősegítő hatása az MT1, MT2 és MT3 receptorokra kifejtett hatására vezethető vissza, ugyanis ezek a receptorok (főleg az MT1 és az MT2) vesznek részt a cirkadián ritmus és az alvás szabályozásában.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A per os beadott melatonin gyakorlatilag teljes mértékben felszívódik. A biohasznosulás becsült aránya ~ 15%, a mintegy ~ 85%‑os first-pass metabolizmusnak köszönhetően. A Tmax a szérumban általában 60 perc alatt érhető el (normál tartomány: 20‑90 perc). Étel jelenléte késlelteti a melatonin abszorpcióját. 3‑6 mg melatonin bevétele után a szérum Cmax értéke jellemzően legalább 10‑szer nagyobb, mint az endogén, éjszakai melatonin szérumkoncentrációja.
Eloszlás
A melatonin ~ 60%‑ban kötődik plazmaproteinekhez. A Vd ~ 35 liter. Az eloszlás a szérumból a nyálba, illetve a vér‑agy gáton történő átjutás gyors. A cerebrospinalis folyadékban a koncentráció 2,5‑szer alacsonyabb, mint a plazmában. Az eliminációs T½ a plazmában jellemzően ~ 45 perc.
Biotranszformáció
A melatonin túlnyomórészt a máj metabolizálja. A vizsgálati adatok szerint elsődlegesen a citokróm P450, CYP1A1, CYP1A2, és CYP2C19 izoenzimek felelősek a melatonin hepaticus metabolizmusáért. A melatonin 6‑hidroximelatoninná és N‑acetil‑szerotoninná metabolizálódik, amely vegyületek a kiválasztódás előtt szulfatáláson vagy glukuronidizáción mennek keresztül, A melatonin májban képződő elsődleges metabolitja, a 6‑sulfatoxi‑melatonin inaktív.
Elimináció
A melatonin metabolitok főként a vizelettel ürülnek, körülbelül 90%‑ban a 6‑hidroximelatonin szulfát‑ és glukuronid konjugátokként. Az exogén melatonin mintegy 2%‑a ürül változatlan formában.
A fenti paraméterek nagymértékű egyének közötti eltéréseket mutatnak.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri, valamint ismételt dózistoxicitási, mutagenitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.
A patkányokon végzett carcinogenitási vizsgálat semmilyen embereknél érvényesülő karcinogén hatást sem mutatott.
A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a melatonin vemhes nőstény egereknek, patkányoknak vagy nyulaknak szájon át adva az utódoknál nem okozott károsodást (a magzati életképesség, csontváz- és zsigeri rendellenességek, a nemek aránya, a születési súly, ill. a későbbi testi, funkcionális és nemi fejlődés mutatói alapján). Csupán rendkívül magas (humán alkalmazás esetén kb. 2000 mg-os napi adagnak megfelelő) dózisok mellett észleltek patkányokban csekély mértékű, a postnatális fejlődésre és életképességre kifejtett hatást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Magnézium-sztearát,
Vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid,
Maltodextrin,
Mikrokristályos cellulóz.
Filmbevonat: hipromellóz.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 db, 60 db, 120 db filmtabletta átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
Megjegyzés: (keresztjelzés nélküli)
- Osztályozás: I. csoport
Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN).
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pharmyn ApS
Jernbanegade 27
DK-6000 Kolding
Dánia
Tel.: +45 2380 6115
E-mail: registration@pharmyn.eu
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-8974/01 30×
OGYI-T-8974/02 60×
OGYI-T-8974/03 120×
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. július 22.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2017. 01. 25.
